Gas2突变导致听力损失的分子机制Bi

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#听力损失#

内耳由前庭以及能够感受声音刺激的耳蜗组成。耳蜗中声音感受细胞是由3行外毛细胞和1行内毛细胞组成并由支持细胞支撑，安置在基底膜上。与我们熟知的毛细胞功能相比，大家对于支持细胞在声音传到中的功能知道的还非常有限。即使有计算机模型预测内耳支持细胞中独特的几何结构和细胞骨架可能为基底膜和柯蒂氏器表面之间的力交换提供结构框架然而至今没有任何证据支持这些模型，尤其是缺乏体内研究证明。

年5月7日，来自美国宾夕法尼亚大学的DouglasJ.Epstein课题组在Developmentalcell杂志上发表了题为CochlearsupportingcellsrequireGAS2forcytoskeletalarchitectureandhearing的文章。研究人员通过筛选与Sonichedgehog信号通路调控耳蜗发育的蛋白中，发现一个叫做GAS2的蛋白定位于柱状细胞（Pillarcell）和Deiters氏细胞（Deiters’cell）这两种类型的支持细胞中并且与微管共定位表达。

为了研究GAS2在耳蜗听觉中的功能，作者除了使用Gas2tm1a/tm1a敲除品系还构建了支持细胞特异性敲除小鼠（Sox2CreER/+;Gas2loxp/loxp），并发现敲除GAS2蛋白并不影响胚胎时期耳蜗的发育。但是两个月大的Gas2敲除小鼠出现了严重的耳聋表型，通过研究发现缺少GAS2蛋白会影响柱状细胞中微管的稳定，并且微管的数目随着年龄增加逐渐减少。敲除Gas2小鼠，虽然并未影响Deiters氏细胞中微管的数目但导致了微管和肌动蛋白之间结构的紊乱。

接下来作者想知道敲除GAS2之后，缺少了微管数目并且导致微管与肌动蛋白结构紊乱的这些支持细胞他们的细胞刚度特性是怎么样的？作者通过体外培养9天大的小鼠柯蒂氏器组织并且用原子力显微镜（AtomicForceMicroscopy）测量培养1天以及五天之后柯蒂氏器组织细胞的刚度特性。研究发现敲除GAS2，体外培养五天的毛细胞和支持细胞的刚度明显降低，这一结果与作者在体内发现微管蛋白表达开始紊乱的表型时间一致。

然而作者发现支持细胞细胞刚度特性的减少仅仅只影响了10%左右的毛细胞的缺失。10%的毛细胞缺失不足以引起严重的耳聋表型。所以接下作者想是不是这种支持细胞刚度特性的减少还影响了声音震动信号在耳蜗中的传导而导致了严重耳聋表型？研究者通过体积光学相干断层扫描和震动测量技术（volumetricopticalcoherencetomographyandvibrometry）检测活体小鼠中声波的震动以及传递，发现敲除Gas2的小鼠，其耳蜗中声波的震动反应以及幅度都降低了。

GAS2是否与人类的听力损失也相关。研究者通过对遗传性感觉神经性听力损失未知病例的家庭进行了GAS2突变筛查，发现出生于近亲索马里血统父母的七个子女中，四个男性兄弟带有GAS2的突变患者有早发性高频听力损失。

本论文工作揭示了人和小鼠中Gas2突变体表现的听力损失的机制。在耳蜗中，柱状和Deiters氏支持细胞为声音在耳蜗中的传输提供了结构框架。人与小鼠中编码细胞骨架调节蛋白的GAS2突变导致柱状和Deiters氏细胞中微管束的紊乱和不稳定，从而降低了Gas2突变体中细胞的硬刚度特性和声波震动的传播能力（下图）。接下来作者将用腺病毒相关病毒(adeno-associatedvirus，AAV)作为载体，拯救小鼠中由于Gas2敲除导致的耳聋，为GAS2突变病人的基因治疗提供依据以及进一步广泛应用于因支持细胞引起的耳聋病人提供治疗方案。

宾夕法尼亚大学博士后陈婷芳和博士研究生AlexM.Rohacek为本文的并列第一作者。DouglasJ.Epstein教授为本文的通讯作者。该工作完成同时得益于宾夕法尼亚大学BenjaminL.Prosser教授的帮助以及内梅亨大学医学中心HannieKremer团队提供的病人数据。

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