耳聋的遗传性因素

赵敏，硕士，医师，主管检验师。主要研究方向为遗传性耳聋基因诊断。曾参与“北京市聋人致聋基因深入研究”课题及北京市新生儿耳聋基因筛查项目。在《IntJPediatrOtorhinolaryngol》，《中华耳科学杂志》，《中国听力语言康复科学杂志》发表耳聋基因相关文章数篇。

耳聋是造成听力和言语残疾的常见原因，导致言语交流障碍，严重者会影响患者的生活质量。我国现有听障人群万，7岁以下的听障儿童高达80万，每年新增听障儿童3万余人。遗传、产伤、感染、药物应用不当、免疫性疾病、生理机能退化、某些化学物质中毒等因素都能导致耳聋。研究报道，每个新生儿中就有1位患有先天性耳聋，其中60%以上是由遗传因素引起的。根据北京市新生儿耳聋基因筛查数据显示，每个新生儿中，大约有4～5个携带耳聋基因。

遗传性耳聋分为综合征性耳聋和非综合征性耳聋（图1）。前者指除了耳聋以外，同时存在眼、骨、肾、皮肤等部位的病变，这类综合征耳聋占遗传性聋的30%；后者仅有耳聋的症状，在遗传性聋中占70%。目前已发现的耳聋基因有余个，已明确的非综合征性耳聋基因超过70个。根据遗传方式不同(图1)，非综合征性耳聋中的75%～80%为常染色体隐性遗传，15%～20%为常染色体显性遗传，线粒体母系遗传约占5%，跟性别有关的伴性遗传约占1%。

图1耳聋的病因

精子和卵子的结合形成受精卵。精子和卵子细胞核中23条染色体是遗传物质的主要载体，卵子细胞浆中的线粒体上也有少部分的遗传物质。受精后，受精卵细胞中有来自精子的23条染色体和来自卵子的23条染色体，结合在一起就是23对或者说46条染色体。其中22对是常染色体，另外1对是性染色体。性染色体决定胎儿的性别，男性为XY，女性为XX。细胞核基因位于染色体上，是比染色体更小的单位，不能在显微镜下观察到，可以通过基因分析判断致病基因的存在。父母的遗传物质(包括染色体及位于其中的基因)发生了改变（又称为突变），这些改变通过遗传传递给后代，在一定组合情况下会引起耳聋，这些突变将在子孙后代中以一定几率出现。个别情况下，父母的体细胞遗传物质是正常的，但是生殖细胞的遗传物质发生了改变，从而孩子的基因发生了突变，也会导致耳聋。

对于遗传性耳聋，基因检测可以明确遗传学病因。可以在孕前，孕期，新生儿期多个时段进行耳聋基因检测，实现早发现，早预防，早干预。目前我国大部分省市已经开展了4个常见耳聋基因的检测，包括GJB2基因，GJB3基因，SLC26A4基因和线粒体基因12SrRNA。这些基因包括了中国聋哑人群最常见的致聋基因，通过检测可以明确大约40%耳聋的遗传学病因。

GJB2基因于年被ZelanteL等人首次发现，是我国最常见的非综合征性耳聋的致聋基因，50%常染色体隐性遗传的非综合征性耳聋由此基因突变导致。GJB2基因位于13号染色体，编码缝隙连接蛋白26(connexin26)，蛋白六聚体形成细胞间通道，完成Corti器、血管纹等组织上皮细胞间信息传导和离子交换。目前已发现该基因具有多种突变，最常见的隐性遗传突变：c.35delG、c.delC、c.del16、c._delAT，包含在目前耳聋基因芯片检测的常规检测位点中。由GJB2导致的非综合征性耳聋多表现为非进行性、对称性、双耳先天性重度或极重度感音神经性聋，少数病例为迟发性。

SLC26A4基因是我国非综合征性耳聋的第2个常见致聋基因，由该基因突变导致的耳聋在我国聋人群体中占近20%，是大前庭水管综合征的致病原因，也是pendrend综合征的主要致病基因。该基因位于7号染色体，编码pendrin白，主要表达于内耳内淋巴管、内淋巴囊、椭圆囊和球囊斑等处，这些部位都与维持内淋巴液离子环境的动态平衡有密切联系。SLC26A4基因的突变可能导致内淋巴液离子环境失衡,进而导致耳聋，这已经在对前庭水管扩大的动物模型（SLC26A4基因敲除）小鼠的内淋巴液离子成分分析中被初步证实。SLC26A4基因突变极具异质性，已经发现有种突变，其最常见的隐性致病突变为IVS7-2AG，c.AG，是目前耳聋基因常规检测的位点。SLC26A4基因导致的耳聋患者最常见的颞骨CT表现为前庭导水管扩大(EVA)，临床多表现为进行性、波动性、突发性双耳重度或极重度感音神经性聋，一部分病例为迟发性，即出生后一段时间听力可以表现为正常，感冒和外伤是诱发听力下降的主要原因,即使轻微的外伤也可引起重度感音神经性耳聋和眩晕。

药物的耳毒性是导致听力损失的一个重要的遗传和环境互作因素。很多听障患者是由于使用氨基糖甙类抗生素，如链霉素、庆大霉素而致聋的。部分耳聋患者对氨基糖甙类药物有超敏性，呈现临床上常见的“一针致聋”现象，即应用正常剂量或微量的药物就可以造成听力损失，是由于这部分患者本身携带药物致聋相关基因。线粒体12SrRNA基因是最常见的药物相关致聋基因，与氨基糖甙类抗生素敏感致聋密切相关，该基因编码序列AG或CT突变位点，是目前耳聋基因芯片检测的常规检测位点。药物性耳聋基因属于母系遗传基因（图2），女性携带者及其母系家族成员在用药时应避免使用氨基糖甙类抗生素，以降低致聋风险。

图2线粒体母系遗传

综合征型遗传性聋除耳聋以外，同时伴随身体其他部位的症状，Waardenburg综合征是我国最常见的遗传性耳聋综合征之一，临床主要表现为感音神经性耳聋，虹膜色素分布异常(蓝眼睛)、毛发色素分布异常(额白发，皮肤褐色斑)等症状。多数Waardenburg综合征的遗传方式为常染色体显性遗传。目前发现有6个相关致病基因：PAX3、MITF、SNAI2、EDNRB、EDN3和SOX10。部分Waardenburg综合征患者，其父母临床表现及基因型均正常，患者存在上述相关基因致病突变时，可能是由于其父亲或母亲在胚胎发育期间，部分生殖细胞（精子细胞或卵子）发生了突变，即新生突变。如果这部分突变的生殖细胞参与形成受精卵则可以发育成患病个体。因此无论新生突变或遗传所致的Waardenburg综合征，只要患者检测到该基因的突变位点，患儿家长有再生育要求时，都需要进行遗传咨询和产前诊断，避免生育听障后代。

目前，对耳聋基因的检测主要有两种方法：基因芯片法和基因测序法。常见的基因芯片可同时进行大量样本的4个基因9个位点的检测，包括GJB2（c.35delG、c.del16、c.delC、c._delAT），SLC26A4（IVS7-2A＞G、c.A＞G），线粒体12SrRNA（AG、

CT）和GJB3（c.C＞T），适用于大样本人群的筛查性检测，不足之处是检测的基因位点有限，只针对几个常见突变位点进行筛查，不能对所检测基因的全部位点进行分析，导致其他致聋突变位点被漏检，因此对基因芯片检测未发现致病突变的听障患者及其家族成员应进一步进行测序检测。对致聋基因所有编码序列进行分析，可以明确筛查位点以外的序列是否正常，属于诊断性检测，适用于门诊聋病诊断、婚前检测、生育风险评估等。

如果听障患者GJB2基因，SLC26A4基因和线粒体基因12SrRNA等常规测序分析未发现致病突变，还可考虑二代测序分析更多的耳聋基因以及全外显子或者全基因，以明确耳聋的遗传病因。对于综合征型耳聋患者，可根据其相关临床表现，检测相应致病基因来明确诊断。

耳聋的遗传方式有很多种。人类每对同源染色体一条来自父亲，一条来自母亲。杂合突变为同源染色体中的一条来自父亲或者母亲的染色体上的基因发生突变，而另一条染色体上此位置基因正常。纯合突变或复合杂合突变是同源染色体中分别来自父亲和母亲的两条染色体上的基因都发生基因突变。以常染色体隐性遗传为模式的基因突变，杂合突变仅为携带者而不发病；纯合突变或复合杂合突变者临床表现为患者(图3)。常染色体显性遗传方式的基因突变，杂合突变状况下即可表现为患者(图4)。如果检测结果是GJB2基因和SLC26A4基因纯合突变或复合杂合突变者，可以明确耳聋是由于基因突变导致，其父母虽然听力正常但均为致聋基因携带者，生育聋孩几率为25%，因此再生育时应进行产前诊断和遗传咨询；其他有血缘关系的家庭成员在婚育前，均应进行相应耳聋基因测序检测，以防生育耳聋后代。

图3常染色体隐性遗传

图4常染色体显性遗传

对于已明确携带致聋基因突变的聋人夫妇、聋儿父母及有耳聋亲属的听力正常人群，为防止生育听障后代，都应该进行耳聋基因检测和遗传咨询，必要时行产前诊断。针对不同孕期，产期诊断会采集不同的分析样本：妊娠早期（约9～12周）羊绒毛膜取样；妊娠中期（约16～22周）羊水取样；妊娠晚期（约22～37周）脐带血取样，检测胎儿的基因型，分析胎儿出生后是否会遗传性耳聋。也可以进行胚胎植入前遗传学诊断(PGD)技术，即通过体外受精，在胚胎植入前进行遗传学分析，选择基因型正常的胚胎植入子宫，从而获得听力正常的胎儿。

总之，遗传因素是导致耳聋的重要原因。对于有耳聋家族史或者没有明确的家族史听障人士，进行耳聋基因检测可以起到明确病因的作用，同时为生育的遗传咨询提供必要的参考资料。随着科技的进步，越来越多的耳聋基因会被发现，耳聋的遗传因素也会被更多的人们所认识。

收稿日期-06-29

责任编辑蒋春

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