新生儿耳聋基因与听力联合筛查的临床应用价

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摘要

目的研究新生儿听力筛查联合耳聋基因检测在临床中的应用价值,达到优生优育的目的?方法选取年1月至年6月在我院同时接受听力筛查和耳聋基因筛查的例新生儿为研究对象,采用耳声发射仪进行双耳畸变产物耳声发射(DPOAE)检查初筛听力和听觉脑干反应(AABR)确诊听力损伤,采集新生儿足跟血,利用飞行时间质谱技术进行耳聋基因检测(PCR仪,美国ABI公司),包括4个耳聋基因的20个热点突变位点?结果例(耳)新生儿听力初筛未通过42例(3.30%),其中双耳未通过例24例(57.14%),单独左耳未通过10例(23.81%),单独右耳未通过8例(19.05%),经听力学评估最终确诊听力损失12例,听力障碍发生率0.%?例新生儿检出耳聋基因64例,检出率5.03%,其中GJB2突变检出40例,阳性率3.14%,SLC26A4基因突变检出11例,阳性率0.86%,GJB3基因突变检出8例,阳性率0.63%,12SrRNA基因突变检出2例,阳性率0.16%?例男性新生儿检出耳聋基因突变34例,阳性率4.97%,例女性新生儿检出耳聋基因突变30例,阳性率5.10%,二组耳聋基因突变携带率,差异无统计学意义(P0.05)?结论听力联合耳聋基因筛查有助于早期诊断新生儿听力损失,并达到早期干预和治疗的目的,对优生优育有重要意义?

新生儿听力筛查是早期发现听力损失的有效方法,其缺点是不能早期发现出生时听力正常的迟发性耳聋和药物性耳聋,这需要进一步做耳聋基因检测,因此二者联合应用可以早日发现听力障碍患儿,降低了因聋致哑的发生率,并能提早发现迟发性耳聋,避免药物性耳聋,以达到预防后天耳聋发生的目的[1,2]?本研究采用飞行时间质谱检测技术对例新生儿进行耳聋相关基因的筛查,同时采用双耳畸变产物耳声发射(DPOAE)检查初筛听力和听觉脑干反应(AABR)确诊听力损伤,以达到听力障碍的早期发现和诊断治疗的目的,这对降低出生缺陷?提高人口素质有着及其重要的意义?

1研究对象与方法

1.1研究对象

选取年1月至年6月在我院同时接受听力筛查和耳聋基因筛查的例新生儿为研究对象,其中男婴名,女婴名,研究开始之前签署知情同意书?

1.2听力筛查方法

新生儿采用耳声发射仪进行双耳畸变产物耳声发射(DPOAE)检查,听力测试在安静的房间内进行,检查时患儿处于安静或睡眠状态?初次筛查未通过的在出生后42d左右进行听力复筛,复筛仍未通过者于出生后2—3个月行听觉脑干反应(AABR)确诊检测?筛查选用美国生产的Bio-LogicAuDXPlus手持式DPOAE筛查仪,采用快速自动筛查程序,检测???Hz4个频率,至少有3个或以上频率通过认为筛查通过,否则为筛查未通过?

1.3新生儿耳聋基因检测

采集新生儿足跟血,利用飞行时间质谱技术进行耳聋基因检测(PCR仪,美国ABI公司),包括4个耳聋基因的20个热点突变位点?

1.4统计学分析

采用SPSS24.0统计学软件包进行分析,计数资料采用卡方检验,以P0.05为差别有统计学意义?

2结果

2.1例新生儿听力筛查结果

例(耳)新生儿听力初筛未通过42例(3.30%),其中双耳未通过例24(57.14%),单独左耳未通过10例(23.81%),单独右耳未通过8例(19.05%),经听力学评估最终确诊听力损失12例,听力障碍发生率0.%?

2.2例新生儿耳聋基因筛查结果

例新生儿检出耳聋基因64例,检出率5.03%,其中GJB2突变检出40例,阳性率3.14%,SLC26A4基因突变检出11例,阳性率0.86%,GJB3基因突变检出8例,阳性率0.63%,12SrRNA基因突变检出2例,阳性率0.16%?(见表1)

2.3例新生儿耳聋基因突变与性别的关系

例男性新生儿检出耳聋基因突变34例,阳性率4.97%,例女性新生儿检出耳聋基因突变30例,阳性率5.10%,二组耳聋基因突变携带率,差异无统计学意义(P0.05)?(见表2)

3讨论

耳聋主要是由于遗传缺陷引起的遗传病,其发病原因是由于自身的基因缺陷致病或者多态性造成对致聋环境因素易感性增加而致病[3]?DPOAE提供了一条检测耳蜗放大功能和外毛细胞功能完整性的途径,只有在中耳功能正常的前提下才能检测到此声信号,但它并不能检测出听觉中枢及神经传导通路有无病变[4]?AABR则是DPOAE的有效补充,可以全面反映耳蜗?听神经传导通路和脑干听觉功能状态[5]?目前临床上主要使用DPOAE作为初筛,未通过者采用AABR进行复筛的联合筛查来提高检测的准确率?这种联合筛查的缺点是对尚无表型的耳聋无效(迟发性耳聋和药物性耳聋),这就进一步需要检测耳聋基因,对患者进行遗传咨询与生活指导?本研究在例(耳)新生儿听力初筛未通过42例(3.30%),其中双耳未通过例24(57.14%),单独左耳未通过10例(23.81%),单独右耳未通过8例(19.05%),经听力学评估最终确诊听力损失12例,听力障碍发生率0.%?

有学者研究发现导致我国大部分遗传性耳聋发生的主要致病基因是GJB2?GJB3?SLC26A4和线粒体12SrRNA基因等,4个基因20个突变位点的阳性率约为5.47%,这与本研究在例新生儿检测4个耳聋基因的20个热点突变位点,共检出耳聋基因64例,检出率5.03%结果一致[6]?GJB2基因突变是中国聋人群体最常见的致聋因素,其病因是碱基的缺失导致了基因的框移突变,使翻译过程过早终止,从而引发蛋白质功能障碍,导致听力损失[7]?本研究中GJB2基因共检出5个突变位点其中4个均为杂合突变,其突变导致迟发性耳聋,因此这些携带GJB2基因杂合突变的患儿继续随访检查,早发现和干预因携带筛查位点之外的GJB2基因突变而出现迟发性听力损失?SLC26A4是仅次于GJB2突变引起的常染色体隐性遗传耳聋的病因,此基因双等位基因病理性突变或复合杂合突变可导致大前庭水管综合征和耳蜗畸形,最终导致遗传性耳聋[8]?GJB3基因是是后天高频感音神经性耳聋患者的常见突变基因之一,其主要表现为语后进行性高频听力感音神经性耳聋[9]?线粒体12SrRNA基因具有严格的母系遗传特征即只有女儿可以传给下一代,其主要突变位点是AG,携带者对氨基糖苷类抗生素敏感,导致药物性致聋,对此基因携带者需终生禁止使用氨基糖苷类抗生素,预防该类耳聋的发生[10]?

综上所述,由于新生儿听力损伤病因和致聋基因的复杂性,新生儿听力筛查和耳聋基因联合筛查能够从分子水平发现有可能存在听力损伤的新生儿,对药物性耳聋高危患儿的终生用药提供指导,并能及时对患儿听力状况作出轻者无症状,重者需反复输血,或者在未成年夭折,甚至在胎儿时期就胎死腹中,给家庭带来巨大的精神压力及经济负担?目前对于重型地贫最为有效的治疗措施是进行骨髓干细胞移植,但是预后差强人意,普通家庭难以承受?通过人群筛查和遗传咨询,发现携带同型地贫基因的育龄夫妇,对其所孕育胎儿进行早期产前诊断,明确其基因型,用以控制和降低重型地贫患儿的出生率?本研究通过对67例疑似罕见地贫患者进行测序分析,共发现27例罕见突变患者,阳性率40.2%,其中β-地贫23例,α-地贫4例?

本研究中发现的3种罕见α-地贫突变类型均出现在α2基因上,提示α-地贫以外显子区突变居多,αCD51(G→T)共1例?αCD30(-GAG)共2例,可考虑将这些突变,加入常见突变检测范围,降低漏诊率?但是目前我们研究病例尚且偏少,有待扩大检测范围[4]?

在临床实践工作中,对于表型与基因型不符的患者,为防止误诊或漏诊,对β-珠蛋白基因进行测序分析显得尤为必要?我们在此次研究中发现,67例疑似罕见地贫患者共发现了17种稀有的β-地贫基因突变,其中有13种在我国南方人群46种β-地贫点突变谱内[5],主要突变类型有4类:①转录突变子-88(β+)?-31(β+)?-86(β+)?-90(β+)②RNA翻译突变子71(+A)(β0)?CD95(+A)(β0)?CD22(β0)?CD37(β0)?CD43(β0)③RNA加工突变子IVS-I-(β+)?IVS-II-(β0)?IVS-I-1(β0)④起始密码子Inico(ATGGTG)(β+)?其中点突变-90(C→T),是少见型β-地贫-90(C→T)突变,在中国人群中目前也只发现过2例,分别是广东四会市和阳江市人[6,7]?我们本次发现的该病例籍贯不明确,难以证明β-地贫的基因突变类型和频率分布具有明显的地域差异和种族差异,且因统计数太少,有待进一步研究?以上罕见突变用RDB检测方法具有局限性,不在常规检测范围内,需结合血液学表型?小细胞低色素贫血?Hb电泳结果显示HbA23.5%,共同分析后以便进一步基因测序?因此“基因型和表型相结合”这一操作理念是进行遗传病诊断的基本原则[5]?血液学表型和基因诊断结果均正常的个体,可排除大部分β-地贫基因突变?β-地贫的基因突变分布非常广泛而且类型比较丰富,临床医师在地贫的产前诊断?遗传咨询等工作中需充分认识到这一点,应充分告知相关风险及地贫基因诊断的局限性?

参考文献

[1]李朋,张杰.地中海贫血基因检测方法的研究进展[J].中国妇幼保健,,31(4):-.

[2]丁燕玲,黄际卫.地中海贫血罕见突变的研究进展[J].中国优生与遗传杂志,,36(2):4-5.

[3]靳旺杰,李莉艳.例罕见珠蛋白生成障碍性贫血基因突变测序分析[J].国际检验医学杂志,,38(15):-.

[4]黄海龙,方颖迪,林娜,等.4种罕见β-地中海贫血基因检测膜条的制备及其临床应用[J].中国妇幼保健,,31(1):-.

[5]徐湘民.地中海贫血预防控制操作指南[M].北京:人民军医出版社,.20-23.

[6]李文军,贾世奇.一个少见的β-珠蛋白生成障碍性贫血突变家系[J].中华医学遗传学杂志,,20(6):-.

[7]刘元力,胡朝晖,曾征宇,等.β-珠蛋白生成障碍性贫血一个特殊基因突变的家系分[J].中国医药导报,,5(5):25-26.

/摘自/

中国优生与遗传杂志

第26卷第12期

/作者/

李洪波,郭晓娟,谷泉,

医院耳鼻咽喉科

张梦君,于淼

中国人民解医院,耳鼻咽喉科

张玫

中国人民解医院,妇产科

版权归原作者所有，侵删

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