非甾体抗炎药各种结构总结

作用机制：镇痛作用不同于作用阿片受体的药抗炎作用不同于甾体结构药物。[药~%*^圈#会员收集整理]环氧酶抑制剂（COX-1,-2）,抑制前列腺素合成。非甾体抗炎药通过抑制COX，抑制炎症部位的前列腺素合成。长期使用非甾体抗炎药，由于抑制了对胃黏膜具有保护作用的前列腺素的合成，导致胃肠道溃疡出血。环氧酶两个亚性（COX-1和COX-2），其中COX-2是导致炎症的亚型。选择性抑制COX-2可避免胃肠道的副作用。第一节　解热镇痛药临床作用：作用于下丘脑体温调节中枢的一类药物，它可以降低发热者的体温。仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛和神经痛等慢性钝痛有较好作用，对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。一般也不易出现吗啡类药物所引起的耐受性和成瘾性。其中大多数药物还兼有抗炎作用。按化学结构不同，可以分为三类：1.水杨酸类（阿司匹林、贝诺酯、赖氨匹林）；2.乙酰苯胺类（对乙酰氨基酚）；3.吡唑酮类（安乃近）。一、水杨酸类（一）阿司匹林（又名乙酰水杨酸）1.结构及性质：（1）由于分子中含有羧基而呈弱酸性，在氢氧化钠NaOH或碳酸钠Na2CO3溶液中溶解。（2）分子中具有酯键可水解，遇湿气即缓慢水解产生水杨酸，水杨酸由于含有酚羟基，在空气中久置，易被氧化成一系列醌型有色物质，使阿司匹林变色。2.机制：环氧化酶（COX）的不可逆抑制剂，可以使COX发生乙酰化反应而失去活性，从而阻断前列腺素等内源性致热、致炎物质的生物合成，可解热、镇痛、抗炎。3.其它用途：可减少血小板血栓素A2的生成，起到抑制血小板凝聚和防止血栓形成的作用。近来发现，还具有预防结肠癌的作用。4.毒性及副作用：（水杨酸类共性）长期大量用药易出现不良反应，有胃肠道出血或溃疡、可逆性耳聋、过敏反应和肝、肾功能损害等。（二）贝诺酯1.结构是阿司匹林和对乙酰氨基酚的酯化产物，是前药，体内水解生成两者起作用。2.作用机制：同阿司匹林及对乙酰氨基酚，通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。3.代谢：生成水杨酸和对乙酰氨基酚。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿排出。（三）赖氨匹林1.结构为阿司匹林和赖氨酸形成的复盐。2.性质：遇湿、热及光不稳定。易溶于水。3.机制及用途：抑制COX，减少前列腺素的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用。小结：水杨酸类解热镇痛药的构效关系：1.水杨酸中的羧酸是产生抗炎活性的必要结构。如酸性降低，保留镇痛作用，抗炎作用基本消失。2.若改变苯环上的羧基和羟基的邻位关系，可使活性消失。3.分子中游离羧基的存在是引起胃黏膜刺激的主要原因，将阿司匹林制成盐或酯，可减小副作用。4.水杨酸苯环的5位引入芳环（酯的对位），可使其抗炎活性增加。二、苯胺类对乙酰氨基酚（又名扑热息痛）　1、结构有酰胺键、酚羟基。　2.化学性质：具有酰胺键，贮藏不当可发生水解，产生对氨基酚（见下右结构）。（合成过程中也会引入对氨基酚杂质）对氨基酚毒性较大，还可进一步被氧化产生有色的氧化物质。3.代谢产物及毒性（复习）（第27章祛痰药N-乙酰半胱氨酸）对乙酰氨基酚的代谢产物为对肝有毒害的N-羟基衍生物，此物质还可转化成毒性代谢产物乙酰亚胺醌，N-乙酰亚胺醌有肝毒性，导致肝坏死。当过量服用时，服N-乙酰半胱氨酸解毒。4.药物相互作用：与抗凝血药同用时，可增强抗凝血作用，应调整抗凝血药的剂量。长期大量与阿司匹林或其他非甾体抗炎药同用时，会显著增加肾毒性。5.用途：解热镇痛，无抗炎作用。三、吡唑酮类安乃近1.是吡唑酮结构。2.为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，易溶于水，可做注射剂。3.特点：注射给药可迅速见效。4.副作用及毒性：不良反应严重，包括引起白细胞、粒细胞减少、血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血。目前在美国等国家已经被完全禁止使用。5.可用于高热时的解热。第二节　非甾体抗炎药作用机制：抑制环氧酶（COX-1,-2）。减少前列腺素合成。选择性抑制COX-2，可减少胃肠道不良反应。临床用途：抗炎、治疗胶原组织疾病，如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性脊柱炎等疾病。故对代表药不再一一列临床用途。按结构类型分四类：一、芳基乙酸类；二、芳基丙酸类；三、1,2-苯并噻嗪类；四、选择性COX-2抑制剂。1.结构与性质：①属于芳基乙酸类（2个C），显酸性。②含吲哚环，对光敏感。③是酰胺结构，强酸或强碱条件下水解。2.代谢：为去甲基衍生物，并可发生水解反应，代谢为去氯苯甲酰衍生物，代谢产物均无活性。3.作用特点：对缓解炎症疼痛作用明显，是最强的COX抑制剂之一。4.毒性大，如消化系统和神经系统的反应，孕妇、哺乳妇女、儿童禁用。（二）双氯芬酸钠1、结构为芳基乙酸，有刺鼻感和引湿感。2、作用机制：除了能够抑制COX，减少前列腺素的合成和血小板的生成，还能抑制脂氧合酶，减少白三烯的生成，这种双重的抑制作用，能够避免由于单纯抑制COX而导致脂氧合酶活性突增而引起的不良反应。3、抗炎、解热和镇痛作用很强。不良反应少。（三）舒林酸1、结构为芳基乙酸2.是前药，需要在体内经肝脏代谢之后，甲基亚砜基团还原成甲硫基才产生活性。而甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。因此临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小。3.作用特点：适用于各种慢性关节炎，尤其对老年人、肾血流量有潜在不足者效果更好。（四）萘丁美酮1.是非酸性的前药，在十二指肠被吸收，经肝脏转化为活性产物6-甲氧基-2-萘乙酸。2.选择性作用于COX-2酶，而对胃肠道COX-1无影响，因此不良反应较小，副作用小。3.药物相互作用：与乙酰脲（说明：讲义有误，漏了“脲”字）类抗惊厥药及磺脲类降血糖药同用时，应减少用药剂量。（五）芬布芬1.结构与性质：具酮酸型结构，在热碱溶液中易溶。2.是前药，代谢成联苯乙酸发挥活性，可避免直接服用联苯乙酸对胃肠道的刺激作用，胃肠道反应较小。3.用于关节炎，也可用于牙痛、手术后疼痛和外伤疼痛。小结：芳基乙酸类理化性质、代谢特点和毒性1.具有酸性，对胃肠道有刺激，且对肝功能和造血系统有影响。2、代谢特点：吲哚美辛和双氯芬酸钠代谢产物活性降低或消失；舒林酸、萘丁美酮和芬布芬均为前药，在体内代谢生成活性药物而发挥作用。3.大都具有酸性，对胃肠道有一定的刺激性，但制成前药后，可减少此副作用。此外，吲哚美辛对中枢神经系统的影响较大，毒性最大。二、芳基丙酸（一）布洛芬1.结构为芳基丙酸，（3个C），可溶于氢氧化钠或碳酸钠的水溶液。2.1个手性碳，临床使用消旋体，S（＋）型活性强，体内代谢R型体内可转化成S型。3.药物相互作用：饮酒或与其他非甾体抗炎药同用时会增加胃肠道副作用。（乙酰氨基酚同用可增加对肾脏的毒副作用。与阿司匹林同时使用时，不良反应发生率增高。）与肝素、双香豆素等抗凝药同用时有增加出血的危险。与呋塞米同用时，后者的排钠和降压能力减弱。与维拉帕米和硝苯地平同用时，本品的血药浓度增高。（二）萘普生1.结构为芳基丙酸，含萘环，遇光变色需避光保存。2.6-甲氧基的位置非常重要，若将此取代基移至其他位置，则抗炎活性减弱。3.临床使用S-构型右旋光学活性异构体。4.与血浆蛋白有较高的结合能力，半衰期较长。小结一：芳基丙酸类非甾体抗炎药的构效关系：（部分重要的）　1.分子内有一平面结构芳环或芳杂环。　2.羧基与芳环之间有一个或一个以上的碳原子。在羧基的α位有一个甲基（见布洛芬2位），以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强抗炎镇痛作用。　3.在芳环（通常是苯环）上可以引入一个疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基等。这个疏水基团可以在羧基的对位或间位，活性均有所增强。　小结二：芳基丙酸类非甾体抗炎药的理化性质：1.芳基丙酸类为有机酸类，具有酸性，因而对胃肠道有一定的刺激作用。2.这类药物的羧基α位（见布洛芬2位）碳原子为手性碳原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。通常S异构体的活性高于R异构体。　小结三：芳基丙酸类非甾体抗炎药的代谢特点：在体内手性异构体间会发生转化，通常是无效的R异构体转化为有效的S异构体。其中，以布洛芬最为显著，发生构型逆转，转变为S-（+）-布洛芬。三、1，2-苯并噻嗪类（词干昔康，又称昔康类）（一）吡罗昔康1.结构是1,2-苯并噻嗪，含磺酰胺，3位有吡啶基。2.结构中含有酸性烯醇羟基（3,4位），虽无羧酸基团，但因为分子中存在互变异构，具有酸性。3.环氧酶抑制剂，半衰期长50h。4.代谢：生成吡啶羟基化衍生物和葡糖醛酸结合物，有小部分为苯环上的羟基化，还有水解、脱羧等产物。所有代谢物均无活性。（二）美洛昔康1.结构类似吡罗昔康，是1,2-苯并噻嗪，含磺酰胺，3位吡啶环换成甲基噻唑。2.选择抑制COX-2酶，而具有较强的抗炎活性和较少的胃肠道不良反应。（三）氯诺昔康（新）[药~%*^圈#会员收集整理]1.结构类似吡罗昔康，是氯代噻吩代替苯环与噻嗪拼环（即噻吩并噻嗪）。2.作用机制包括除抑制COX，还激活阿片神经肽系统，发挥中枢型镇痛作用。　小结：1,2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的构效关系：1.4-羟基-1,2-苯基噻嗪酰胺的通用结构如下所示：2.当R1为甲基时（所有昔康类代表药），具有光学活性。3.氨甲酰取代基R一般为芳环或芳杂环取代。4.为酸性化合物，酸性增强可以稳定整个分子结构。5.一级氨甲酰活性要明显高于二级氨甲酰，因为N-H键能够使共振结构式趋于稳定。6.当取代基R为芳杂环时，抗炎活性增加。　四、选择性COX-2抑制剂环氧酶两个亚性（COX-1和COX-2），其中COX-2是导致炎症的亚型。选择性抑制COX-2可避免胃肠道的副作用。近年来，临床中发现选择性COX-2抑制剂引起患者增加严重心血管血栓事件风险。其原因是由于选择性COX-2抑制剂可抑制血管内皮的前列腺素生成，使血管内的前列腺素和血小板中的血栓素动态平衡失调，导致血栓素升高，促进血栓形成。药品管理部门均要求对这类药物的标签增加警示性标注。（一）塞来昔布——选择性COX-2抑制剂1、结构含苯磺酰胺，吡唑2.代谢：氧化代谢，苯环上4-甲基的羟基化，之后可进一步氧化成羧酸。3.毒性：不良反应有磺胺过敏反应、消化道反应、神经系统反应以及心血管系统反应等。4.药物相互作用：主要通过细胞色素PCYP2C9代谢，故CYP2C9抑制剂氟康唑能够抑制其代谢而使其血药浓度增高，抗酸剂能够降低本品的吸收。5.特殊用途：除治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛，也可用于减少家族性腺瘤性息肉患者结直肠息肉数目的辅助治疗。（二）帕瑞昔布（新）1.结构含苯磺酰胺，异噁唑。2.全球第一种注射用选择性COX-2抑制剂。3.是伐地昔布的前体药物。注射后经肝酶水解，迅速转化为有药理学活性的伐地昔布。4.半衰期短，适用于手术后疼痛的短期治疗。五、新结构类型的非甾体抗炎药尼美舒利（新）1.结构含苯磺酰胺，为黄色或淡黄色结晶粉末。2.其作用机制：多重机制，与抑制前列腺素的合成、白细胞介质的释放和多形核白细胞的氧化反应有关。3.非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。第三节　抗痛风药[药~%*^圈#会员收集整理]痛风病因：嘌呤代谢产物尿酸，当体内嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少引起痛风，患者的血浆、尿中的尿酸根水平增高。减少尿酸的机制：1、减少合成；2、加速尿酸的排泄。按作用机制可以分为三类：1.控制尿酸盐对关节造成炎症的药物，秋水仙碱；2.增加尿酸排泄的药物，丙磺舒、苯溴马隆；3.黄嘌呤氧化酶抑制剂（黄嘌呤氧化酶催化尿酸的生物合成，抑制黄嘌呤氧化酶的活性，通过阻断尿酸的生成达到治疗痛风），别嘌醇。（一）秋水仙碱1.植物来源的生物碱酰胺结构，双庚环，四个甲氧基。2.代谢产物为酰胺键水解后的伯胺衍生物。3.用于急性痛风、消炎，对一般性疼痛、炎症及慢性痛风无效。能抑制细胞有丝分裂，有抗肿瘤作用。4.毒性大，不良反应与剂量有明显的相关性，口服比注射安全性高。不良反应主要有胃肠道症状，肌肉和周围神经的病变，骨髓抑制作用，致畸等。胃肠道反应是严重中毒的前兆，症状出现后应该立即停药。（二）丙磺舒1.结构特点：对羧基苯磺酰胺，强酸性，在稀氢氧化钠溶液中溶解。2.作用机制：抑制尿酸盐重吸收，增加尿酸排泄，缓解或防止尿酸盐结晶的生成，减少关节的损伤，亦可促进已形成的尿酸盐的溶解。适用慢性痛风。药物相互作用：①增加青霉素血药浓度，延长其作用时间（注：本章未写，是抗生素章的内容）。②与水杨酸盐和阿司匹林同用时可抑制本品的排尿酸作用。③可影响利福平、肝素、甲氨蝶呤、磺胺类药物、口服降糖药的代谢，同时使用时，使这些药的血药浓度增高，毒性加大。④和别嘌醇同时用，可加速别嘌醇的排出，而别嘌醇可延长本品的半衰期。（三）别嘌醇1.结构特点：嘌呤结构的异构体，N在8位，显酸性，在碱性溶液中易溶，pH3.1～3.4时最稳定，pH升高时分解（3-氨基吡唑-4-羧酸胺）。2.作用机制：抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸合成。3.代谢为有活性的别黄嘌呤，半衰期比别嘌醇更长。该活性代谢物所起的作用是别嘌醇作用的一个重要组成部分。4.药物相互作用：与氨苄西林同用时，皮疹的发生率增多；与抗凝药同用时，后者的效用可加强；与环磷酰胺同用时，对骨髓的抑制更明显；与尿酸化药同用时，可增加肾结石形成的可能。5.临床用途：原发性和继发性高尿酸血症、反复发作或慢性痛风、尿酸性肾结石等。（四）苯溴马隆（新）1.结构属苯并呋喃衍生物，重点取代。2.作用机制：抑制肾小管对尿酸的重吸收，降低血中尿酸浓度，为促尿酸排泄药。3.代谢：单一卤化物、完全的脱卤化物。

4.用途：适用于原发性高尿酸血症、痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。

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长按







































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