自然长文报道当抗生素变成了毒药时

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Mar.

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IllustrationbyOliverMunday

年，米里亚姆.凡史塔佛伦去加那利群岛度假，感染了病毒。她的耳朵和鼻窦阵痛，所以她去看看度假医生，医生于是开了6天的常用抗生素左氧氟沙星。三周后，她回到阿姆斯特丹的家后，开始出现跟腱疼痛，接着是膝盖和肩膀。随后腿脚开始出现刺痛，而且伴有疲劳和抑郁。她自述身体越来越弱，并且每天很痛苦。这位61岁的医生以前是一名活跃的网球运动员和徒步旅行者，现在几乎无法走路，不得不用四肢爬楼梯。

从那时开始，她看了大量的医学专家。有些人将她的症状视为心身症状。有人则诊断为纤维肌痛或慢性疲劳综合症。但是，凡史塔佛伦毫无疑问地确信抗生素毒害了她。

无独有偶。左氧氟沙星属于氟喹诺酮类药物（世界上最常用的抗生素之一）。在年，美国医生为这种药物开了万张处方，它们成为了美国第四大最受欢迎的抗生素类。但是对于一小部分人来说，氟喹诺酮类药物的疗效差。在名为FloxieHope和MyQuinStory的网站和Facebook群组中，成千上万名用过氟喹诺酮后得病的人聚在一起分享经验。他们中许多描述了一些破坏性和渐进的状况，包括在停药后从精神和感觉障碍到肌肉，肌腱和神经的问题。他们把它称为“floxed”

氟喹诺酮类药物

临床上常用氟喹诺酮类药物主要有诺氟沙星、培氟沙星(Pefloxacin甲氟哌酸)、依诺沙星(Enoxacin氟啶酸)、氧氟沙星(Ofloxacin氟嗪酸)和环丙沙星(Ciprofloxacin环丙氟哌酸)。近几年，又不断研制并上市多氟化喹诺酮类新品种。如洛美沙星(Lomefloxacin)、氟罗沙星(Fleroxacin多氟哌酸)和二氟沙星(Difloxacin双氟哌酸)等。

——百度百科

几十年来，监管机构和医学界对抗生素短期疗程会产生如此巨大的长期影响表示怀疑。但经过病人群体的持续抗议后，年美国食品与药品监督局（FDA）对关于氟喹诺酮类药物副作用提出严重警告，其中包括肌腱断裂和不可逆的神经损伤。年，FDA接受了一种称为氟喹诺酮相关性残疾（FQAD）的潜在永久性综合征的存在，并限制其在不太严重细菌感染包括急性细菌性鼻窦炎患者，慢性支气管炎急性加重和无并发症尿路感染的的患者中的使用，建议将该药用于包括炭疽，鼠疫和细菌性肺炎等严重感染。这一举措引发了其他监管机构重新评估抗生素：加拿大卫生部于年1月警告医生氟喹诺酮会出现罕见的持续性或致残副作用，欧洲药品管理局（EMA）预计今年六月份在公开听证会之后公布安全性评估结果。

美国食品和药品监督局批准了变更氟喹诺酮类抗生素的安全标签，以加强对其与致残和潜在永久性副作用相关联的警告，并限制其在不太严重细菌感染的患者中的使用。

由于这些严重副作用的风险通常超过了益处，FDA已确定氟喹诺酮类药物应该保守用于急性细菌性鼻窦炎，慢性支气管炎急性加重和无并发症的尿路感染的患者，并且仅当这些患者没有其他治疗方案选择的时候。对于一些严重的细菌感染，包括炭疽，鼠疫和细菌性肺炎等，氟喹诺酮类药物的益处大于风险，因此适合作为治疗选择。

氟喹诺酮类药物是有价值的抗生素，并且对大多数人来说是安全的。与病人合作找出FQAD病因的科学家表示正是由于氟喹诺酮类药物被很广泛的使用导致仅在美国就有成千上万的人受到它副作用的伤害。他们说氟喹诺酮的毒性事件为一种全新认识提供了有力的证据，即抗生素不仅会杀灭微生物，它们也会严重损害人体细胞。

直到最近，剑桥麻省理工学院的医学工程师JamesCollins说，对抗生素副作用的研究依然集中在药物如何破坏人体微生物群上。他还说，“抗生素也破坏我们的细胞，并且很严重”。

氟喹诺酮的黑暗面

喹诺酮类抗生素研发于20世纪60年代，通过阻断一种叫II型拓扑异构酶的酶类来杀死细菌，该酶通常在细胞复制期间切断DNA链。这类酶通常切断DNA双螺旋，通过缝隙传递链的另一部分，然后修复切割位点。而喹诺酮能够与这种酶结合，阻止它们修复切割。在20世纪80年代，研究者们将氟原子加到喹诺酮的结构中，使得抗生素能够穿透整个身体的组织，包括中枢神经系统，并且提高了它们对广泛细菌感染的有效性。

一些美国食品药品监督局（FDA）批准的氟喹诺酮类药物在严重不良反应和几例死亡事件后迅速撤离市场---例如年曲伐沙星（trovafloxacin）因为肝损害而撤离市场。但其他药成为严重感染和常规建议的首选药物，尽管有少量的副作用。田纳西州纳什维尔的利普斯科姆勃大学药学院研究拓扑异构酶的乔.德威斯说“这些都是非常常用的药物，因为他们非常有效”。在二十世纪九十年代，环丙沙星（cipro）作为炭疽芽孢暴露的预防剂被用在波斯湾服役的美国军队士兵身上。年，在一系列涉及炭疽的恐怖袭击事件之后，环丙沙星的销售量大幅增长;美国疾病控制和预防中心（CDC）为有暴露风险的人推荐60天一个疗程。

但在那个时候，很多人已经有潜在的问题了。在年，美国记者斯蒂芬.弗里德（现在在纽约哥伦比亚新闻学院）发表了一本名为《BitterPills》的书，讲述他的妻子对氧氟沙星的严重和长期的神经反应。它又推动了一波网站上的报道，例如喹诺酮类抗生素不良反应论坛，该论坛到年已发布了5,多个帖子。已故的杰伊科恩，当时是加利福尼亚大学圣地亚哥分校的精神病学家和医学研究人员，通过这些网站与患者联系并发表了45个案例研究。科恩警告说，服用氟喹诺酮类药物后，一些人在多个器官发生严重问题。这些影响迅速并持续了数月或数年。

科恩的工作当时在很不被理会，因为他依赖的是在线论坛。但抱怨者和病人的请愿仍在继续。从20世纪80年代到年底，FDA收到了来自6万多名患者的报告，报告列举了市场上仍然存在的5种氟喹诺酮类药物相关的数十万“严重不良反应”（最常见的是肌腱断裂以及神经和精神症状），其中包括6,人死亡。

美国食品药品监督局（FDA）声称它收到的由药品制造商、医生、和直接由消费者呈递的不良事件的报告，不能用于得出有关药物相关问题严重程度的结论。尽管如此，氟喹诺酮类药物比其他更广泛使用的抗生素吸引了更多的投诉。哥伦比亚南卡罗来纳大学药学院血液学家查尔斯·班尼特说，据估计，只有1-10％的不良反应向FDA报告，表明氟喹诺酮类药物可能仅在美国就损害了数十万人。查尔斯·班尼特还担任药品不良反应的南方网络主管，该网络是一家国家资助的药品安全监督机构，自年起一直与受氟喹诺酮类药物影响的人合作。

年，美国食品药品监督局（FDA）宣布对被给予抗生素治疗的人给与肌腱断裂的“黑匣子”警告；在年，它增加了不可逆的神经损伤风险（这些警告被置于药品标签上的黑匣子内，并引起对严重或威胁生命的风险的注意）。随着警告的攀升，病人对药物的制造商发起诉讼，声称他们没有被告知风险。据未公开的统计这些案件有些赢得了诉讼有些诉讼失败，还有一些达成了和解。更多的案件仍在进行中；制造商说他们会妥善处理风险，并与FDA合作更新安全标签。

年11月，FDA投票承认FQAD是明确的综合症。这一事实基于例确诊病例和其他健康人因轻微疾病服用氟喹诺酮类药物，然后出现残疾和潜在不可逆转的病症。FDA还注意到一种烦扰的模式：氟喹诺酮类药物在严重不良事件报告中致残的百分比高于其他抗生素。

线粒体损伤

圣地亚哥加利福尼亚大学的比阿特丽斯-戈洛姆研究受氟喹诺酮类药物影响的人已经十年，从一名警察和敏锐的骑行者大卫梅尔文开始，他在年接受左氧氟沙星治疗疑似附睾炎后不得不使用轮椅。戈洛姆说，越来越多的证据表明，氟喹诺酮类药物正在破坏线粒体—人体细胞内的能量来源，它在几十亿年前由共生的细菌样细胞进化而来。这种伤害会影响身体的每一个细胞，从而解释为什么随着时间的推移会出现各种各样的症状并变得更糟。

英国剑桥大学研究线粒体生物学的迈克墨菲说，线粒体毒性是许多类药物的问题。但是因为线粒体与细菌祖先保持了一些相似之处，抗生素会对它们构成特别的威胁。例如，研究人员已经表明，氨基糖苷类抗生素可以通过损伤耳部毛细胞中的线粒体来引起耳聋。

研究人员说，从20世纪80年代开始的独立研究表明氟喹诺酮类药物损害线粒体功能，科林斯和他的同事们年的一项研究是最有说服力的。他们报告说，几类抗生素引发线粒体中的氧化应激—形成反应性含氧分子—抑制它们在哺乳动物细胞和小鼠体内的功能。柯林斯说：“我们对这种效果有多强以及多么普遍地跨越不同层级而感到惊讶。但是喹诺酮类药物的影响最大”。

药物研究人员也发现了这个问题：年，康涅狄格州格罗顿辉瑞公司的毒理学家伊芳.威尔和她的同事们报告了一种在药物开发早期检测线粒体损伤的方法。他们发现一些抗生素影响线粒体，而另一些不会。他们测试的每种氟喹诺酮都会破坏人肝细胞中的线粒体—研究人员称其为治疗浓度下的“强效”，尽管威尔强调，不可能从该结果推断出临床结果。

柯林斯表示，线粒体损伤潜能尚未被抗生素研究人员和医学界普遍接受。他说“我认为人们通常认为抗生素不会影响哺乳动物的细胞”。问题是，研究人员还没有可靠的生物标记来检测人体线粒体损伤，将细胞系研究与临床经验联系起来。它也不清楚氟喹诺酮是如何破坏人体细胞的。举例来说，年FDA对抗生素安全性的审查引用了年的一项研究，报告称环丙沙星在各种哺乳动物细胞系中导致线粒体DNA断裂。但田纳西州纳什维尔范德比尔特大学研究氟喹诺酮类药物的生物化学家尼尔奥谢洛夫对这一结果持怀疑态度。他在自己实验室做了测试，发现在治疗浓度下，医生开的氟喹诺酮对人体DNA的影响很小。同时，线粒体损伤并非唯一起作用的理论：年对人肾细胞进行的一项研究报道，氟喹诺酮类药物可以与几种修饰DNA的酶的活性位点上的铁原子结合，导致的表观遗传学改变可能与某些药物的副作用有关。

在去年9月的一次会议上，班尼特报告的初步数据可能暗示为什么只有某些人会发生氟喹诺酮类药物的严重副作用。他从24位报告神经精神性副作用（例如记忆力减退，惊恐发作和抑郁症）的人身上取了唾液样本，并发现其中13人（57％）共有一种基因变异，而人群中通常只有9％的人会出现这种变异。班尼特没有展现该基因是什么，因为他正在申请专利，但他说可能是一个与喹诺酮代谢不良有关的位点。这种突变可能会导致危险的细胞内高水平药物积聚，包括脑。班尼特现在正在对多名参加者进行试验，看是否可以复制结果。如果是可以复制，那么可能导致进行基因检测以确定不应该给予药物的人。

缺乏支持

大多数科学家被《自然》杂志问道关于氟喹诺酮类需要更多的研究来了解他们的副作用。柯林斯希望在其他动物模型中探索抗生素对线粒体的伤害。他和墨菲在实验室研究中还发现，给予抗氧化剂和氟喹诺酮类药物似乎可以减轻对线粒体的影响。墨菲有兴趣进行试验以减少喹诺酮的线粒体毒性，但他也说这样的试验很困难而且昂贵，特别是对于在有时会危及生命的情况下给药的药物。

戈洛姆目前正在进行一项没有资助的在线调查，以收集关于数千名患者的经历。她希望就能减轻危害的可能提出假设，然后在临床试验中验证。但几乎没有支持。这对于药物安全性研究来说是典型的。班尼特说，研究多年来在市场上销售的药物对美国国立卫生研究院等研究机构来说并不是优先考虑的事情。制造商没有动力去资助上市后安全性研究，特别是非专利药物如环丙沙星和左氧氟沙星，其中绝大部分销售来自仿制药公司。班尼特说“因此没有人能支持这项工作”。

另一原因是科学家不愿公布对药物公司可能不利的结果。戈洛姆说：“对暴露于药物和化学品危害的人有不良反应的历史悠久”。她引用了默克制药公司的制作的医生名单，这些医生批评了因导致心脏病发作和中风风险增加而退出市场的万络（罗非考昔）。根据年在法庭宣读的内部电子邮件作为澳大利亚万络集体诉讼案的一部分，默克公司员工发送的电子邮件列表中包含标签为“中立”的医生姓名，他们的旁边是“被中立”和“抹黑”。（默克没有回应《自然》的评论请求）。班尼特说激进的策略是“一个非常大的问题”，他曾受到过制药公司的威胁。

对奥谢罗夫而言，氟喹诺酮类药物更受







































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