耳聋基因

人工耳蜗植入术是双侧、重度感音神经性聋听力损失（profoundsensorineuralhearingloss，SNHL）患者恢复听力的标准治疗方法。人工耳蜗植入者的表现均为感音神经性聋，但是引起耳聋患者听力损失的病因是不同的，不同的致聋原因可能对耳蜗植入者术后的表现产生一定的影响。如果我们能更好地理解感音神经性耳聋患者的因果关系，我们可能会更好地预测他们植入后的听力效果。

耳聋是环境和遗传因素综合影响听觉通路的结果。随着最近人类基因组科技不断的发展和高通量测序新技术的发明，遗传学发生了深刻的变革。过去对整个人类基因组测序的基因组的计划，需要耗时十年左右，而现在可以在几天内完成。新获得的遗传信息对疾病的分子研究及其治疗产生革命性影响。使得耳聋/重听患者的评估和治疗模式发生了转变，特别是家系研究表明，听力障碍具有遗传性。现在对于听力损失评估的基础仍然是病史采集和体格检查，以全面的听力学评估作为补充，但未来应该需要全面的遗传学评估。

在发达国家，大约在每个新生儿中有1个诊断为先天性听力损失，而国内并未见权威数据，据称有约1%的儿童有先天性听力损害，其中一半与遗传有关。所以先天性耳聋成为最常见的先天性缺陷。大约70%的听力损失属于非综合征型，意味着听力损失是唯一的表型异常。在余下30%的病例中，会伴有其他的疾病体征，如异色虹膜或耳前瘘管，在遗传过程中这些表型与耳聋症状共同分离（即耳聋与这些症状连锁）。这些类型的听力损失被称为综合征耳聋（syndromichearinglossSHL）。诊断非综合征耳聋的困难在于其病因是极为是复杂的。目前已确定超过67个非综合征耳聋的致病基因；然而，根据目前已经分配的非综合征耳聋位点已达个（位点是指含有一个耳聋的致病基因基因组的位置），总的至致聋基因的数量可能是其两倍，而具体的致病突变位点就更多了，因为有的基因很大，其会有很多的可致病的突变位点。在这67个非综合征耳聋基因中，38个是常染色体隐性遗传性耳聋基因，25个是常染色体显性遗传基因，有2个X染色体连锁的非综合征耳聋基因，其他的是线粒体和微小RNA相关耳聋的致病基因。这些基因编码了多种在耳蜗和听觉神经通路中表达的蛋白，其具有不同的功能。

以下图表显示的是目前所发现的在耳蜗内表达的大部分基因，其中Gene为基因的名称，Protein为编码的蛋白Function为蛋白的功能CIPerformance为携带突变致病基因耳蜗植入者术后的效果（+提示携带这种致病基因植入者术后效果较好，unknown术后效果与突变基因的关系未定），Reference参考文献

目前上述的基因在耳蜗内主要表达的部位如下图所示：

可以主要分为两个大的部分：1）在耳蜗膜迷路内表达的基因；2）在螺旋神经节内表达的基因；初步数据表明，如果导致听力损失的基因突变是在膜迷路表达的基因比如（GJB2，CDH23，MY07A），人工耳蜗植入术后的效果通常非常好。相反，如果听力损失是由于表达在螺旋神经节（DDP1/TIMM8a）基因突变导致的，人工耳蜗植入术的效果可能会很差。

大多数先天性耳聋（80%）是常染色体隐性遗传性耳聋（即只有来自父母双方两个染色体均携带相同的突变位点时才表现出耳聋症状），目前临床上大多数的先天性遗传性耳聋患者并没有耳聋的家族遗传现象，这并不难理解，因为多数先天性基因突变致病的耳聋患者为常染色体隐性遗传，这些基因的突变位点在人群中有大量的携带者，但是在两个染色体中只有一个位点是突变位点，而另一位点为正常（野生型）所以并不会导致耳聋症状，只有当双方同一个基因携带相同的致病突变位点时才有可能生出携带纯合突变位点的耳聋患者，而且根据孟德尔遗传的自由组合规律其为纯合的概率为25%，即患者携带两个相同基因相同的突变位点才能致病。同样如果父母双方同为先天遗传性耳聋患者并且均为常染色体隐性遗传性耳聋，如果他们的至聋基因并不相同（或者致病基因相同而突变位点不同），生出的后代并不会有耳聋患者（特殊标明如果耳聋确实为这个基因突变导致，因为先天性耳聋的原因太多了，这里只讨论耳聋基因突变导致的），很可能均为至聋基因的携带者。而对于常染色体显性遗传性耳聋由于在两个基因中只要有一个致病的突变位点即可导致耳聋的症状，所以其遗传规律会有较明显代际遗传的现象（即耳聋患者的上下代家族成员中均有耳聋患者），当然由于有的致病基因有不完全显性的现象，所以有的耳聋遗传规律可能没有那么明显。线粒体遗传：由于只有卵子内含有线粒体，所以线粒体遗传性耳聋基本上是母亲遗传给孩子，但是由于母亲卵子中的线粒体并不是%携带至聋突变，导致卵子中携带致病突变的线粒体的数量并没有规律，所以母亲和孩子间的遗传也有很大的变异（比如母亲的线粒体中携带至聋突变的线粒体数量很少，但是其产生的卵子携带致病突变的线粒体的数量却很多，也会导致后代中有线粒体基因突变的遗传性耳聋患者），比如母亲为听力正常者，而孩子是线粒体突变至聋患者，或者相反。而X染色体连锁的非综合征耳聋的规律中男性患者的比例会大大的高于女性患者，因为男性的性染色体为XY，对于隐性遗传只要有一个X染色体携带至聋基因即可出现耳聋症状，而女性的性染色体是XX需要两个X染色体同时携带至聋突变才可出现耳聋症状，比男性的概率下降很多。

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